阿兹海默症｜一个漫长的告别系列（四）：AD药物的市场分析 终于到了本系列的最后一篇了，前三篇《一个漫长的告别：阿兹海默症系列（一）》《阿兹海默症 

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终于到了本系列的最后一篇了，前三篇《一个漫长的告别：阿兹海默症系列（一）》《阿兹海默症 | 一个漫长的告别 系列（二）：AD 的研究现状》《阿兹海默症 | 一个漫长的告别 系列（三）：AD药物研发进展》我们从不同的角度对AD进行了基本介绍，最后一篇，青哥想就目前AD药物的市场现状进行介绍，以帮助该领域的壮士们参考参考！

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笔者 | 青哥

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AD 治疗及药物开发的主要困难

(1)尽管目前 AD 的研究已取得不少进展，但研究人员并不知道该疾病的发病 原因和机理。事实上，现在公认的一些疾病产生原因、影响、恶化在微观上的表 现尚不确切。这将为新药的鉴别、筛选带来困难。

(2)研究材料即人脑难以获取。

(3)目前临床前研究所使用的疾病模型很有限，它们不一定与人类疾病状况相对应。AD 药物开发领域急需更好的临床前实验方法，以便对人体实验进 行更好的预测。

(4)对人体不造成伤害、获得管理机构批准的生物标记物尚不存在，因此无 法通过这一方法确定疾病的产生和进展。

(5)脑内微环境作用复杂，加之血脑屏障(Blood-brain barrier)的存在 进一步加大了药物研究的难度。

FDA 已批准上市的 AD 治疗药物

到目前为止，FDA 共批准了五款用于治疗 AD 的药物，分别是美国 Warner-Lambert 公司研发的他克林(tacrine)、日本卫材制药(Eisai)研发的 多奈哌齐(donepezil)、诺华研发的利凡斯的明(rivastigmine) 、强生公司研发的加兰他敏(galantamine) 、和艾尔建研发的美金刚(memantine)。五种药物中除美金刚除属于 N-甲基-D-天门冬胺酸受体(NMDA 受体)外，其余四种药物皆 为乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前这些药物的使用效果大多还不理想。

基于中枢胆碱能损伤假说，药企先后开发了四种药物用于治疗 AD。分别是:

(1)他克林(tacrine)

商品名 Cognex，1993 年 FDA 批准上市。该药物是第一代可逆性抗胆碱酯酶抑制药，可通过抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量。

但该药物上市后被发现具有很多副作用，由该药品引起的不良反应包括肝毒性及 消化道反应等症状十分常见。此外该药物在提高记忆效果方面令人失望。由于这 些原因，目前医生们已很少使用此药。

(2)多奈哌齐(donepezil)

商品名安理申，1997 年 FDA 批准上市。该药 物属于第二代胆碱酯酶抑制剂，是一种可逆的、高选择性的胆碱酯酶抑制剂。药物能抑制脑内乙酰胆碱酯酶对神经递质乙酰胆碱(ACh)的水解，增加 Ach 浓度， 从而增加胆碱能神经传导活性，达到治疗目的。

临床试验显示，该药物不会对患 者的心肌和小肠造成负担，中枢神经毒性比他克林要小很多。但仍然会产生腹泻、 恶心和失眠等症状，甚至出现患者用药后产生易激怒和攻击行为的精神紊乱的案 例。多奈哌齐是目前治疗 AD 应用较普遍的药物。

(3)利佛斯狄明(rivastigmine)

又名卡巴拉汀，商品名 Exelon，艾斯 能，2000 年被 FDA 批准上市。该药物可提高脑内 Ach 的含量同时对 AD 患者内皮 细胞功失常产生保护作用。但该药物的临床使用表现为一方面可降低 AD 患者的 精神行为症状，另一方面易诱发癫痫，有时甚至会影响 AD 病人的认知功能，由 此产生了该药物治疗与加重病情的两难局面。

(4)加兰他敏(galantamine)

商品名 Reminyl，洛法新，2001 年 FDA 批 准上市。该药物一方面可抑制乙酰胆碱酯酶提高胆碱功能，另一方面可通过活化 N 型乙酰胆碱受体(nAChRs)，正面增强 Ach 效应。

基于兴奋性氨基酸毒性假说艾尔建开发了药物美金刚，该药物也是唯一一种作用于 NMDA 受体获批上市的药物。

(5)美金刚(memantine)

商品名易倍申，2003 年获 FDA 批准上市。该药物是一种低亲和力、非竞争性的 NMDA 受体拮抗剂，目前其药物机制尚未完全清楚，药物作用可能与其非竞争性的拮抗 NMDA 受体，保护兴奋性氨基酸如谷氨 酸等对神经细胞的损害有关。美金刚也是目前唯一治疗中、重度痴呆症的药物。

用药后少数患者也会出现幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦等不良反应。由于 美金刚作用机制与胆碱酯酶抑制剂不同，因此临床治疗阿尔茨海默病通常以这 两类药物联合使用，以增强药物效果。2013 年 FDA 批准了美金刚/多奈哌齐复方制剂的上市申请。

我国已批准上市的 AD 治疗药物

目前我国已批准五种药物作为 AD 治疗的一线药物，除了前述的多奈哌齐、利佛斯狄明、加兰他敏和美金刚以外，我国还于 1994 年批准了石杉碱甲的上市。

石杉碱甲(huperzine A)，商品名哈伯因/双益平，是一个我国自行研制开 发的药物。该药物是一种从石杉科千层塔中提取出的生物碱，具有胆碱酯酶抑制 效果，可缓解AD 患者的记忆减退。

治疗AD的其他药品与方法

现阶段国内外临床治疗AD，普遍使用胆碱酯酶抑制剂和NMDA 受体拮抗剂两类药物。此外，由于AD患者常伴有神经心理症状，例如激惹、妄想和精神症状，对这些 AD 相关的“周边症状”通常投与适宜対症的药剂，主要治疗药物有抗精 神病药物、抗抑郁药和抗焦虑药。利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine) 是目前临床应用较为有效的抗精神病药物，但可能增加卒中的风险。西酞普兰 (citalopram)和舍曲林(sertraline)等抗抑郁药对痴呆患者的抑郁也有一定疗效。

我国 AD 药物市场规模及主要制造商

中康 CMH 监测数据显示，2015 年我国抗 AD 一线用药市场规模为 9.43 亿元， 同比增长 12.17%。由于我国老龄化人口不断增加，同时现在还未有更有效的抗 AD 新药上市等原因，预计我国 AD 一线用药市场规模在近年内仍会保持两位数的增长率。

在 5 个抗 AD 一线治疗产品中(多奈哌齐，美金刚，卡巴拉汀/利佛斯狄明，加 兰他敏，石杉碱甲)，销售势头最猛的是多奈哌齐，多年来一直雄踞榜首，而美 金刚和卡巴拉汀均保持增长趋势，值得关注。

图六:抗 AD 一线用药产品销售额(千万元)及其销售增长率

参考文献：

Alzheimer’s disease: have drug developers been barking up the wrong tree for decades?

(网页链接)

Eli Lilly官方网站

the charity Alzheimer’s Research UK.官网

University of Manchester官网

Ocular indicators of Alzheimer’s: exploring disease in the retina